PD-L1 × VEGF-A 靶标配对全景：轴已验证，格式未获批

1. Executive Snapshot · 概览

• 联合轴已临床验证；双抗格式尚未。 PD-L1 阻断 + VEGF-A 中和有 FDA 获批先例——阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗，2020 年 5 月获批一线不可切除 HCC（IMbrave150）（[MedPage](https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/othercancers/86797)）。但任何地方都没有 PD-L1×VEGF 双抗获批：不要混淆两者。
• 领先资产： BNT327/PM8002（pumitamig），αPD-L1 × αVEGF-A 双抗，Biotheus 原研，2024 年 11 月被 BioNTech 收购（首付 8 亿美元，最高 9.5 亿），2025 年 6 月与 BMS 达成全球共同开发/共同商业化合作（最高约 111 亿美元）。ROSETTA-Lung-02 II 期中期（ASCO 2026）：1L NSCLC + 化疗 ORR 约 70%（鳞状 72.7%），跨 PD-L1 表达水平一致（[BioNTech PR](https://www.biontech.com/int/en/home/mediaroom/news/press-releases/2026/05/Global-Data-for-BioNTech-and-Bristol-Myers-Squibb-s-PD-L1xVEGF-A-Bispecific-Pumitamig-Shows-Encouraging-Efficacy-in-Patients-with-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-ROSETTA-Lung-02-Trial.html)）。
• 格局： 全球 Ph2/3（BNT327）；中国 Ph3 ×2（HB0025）；中国 Ph2/3（IMM2510）；Ph1（HLX37）；IND 阶段邻近变体（JSKN027，PD-L1×VEGFR2 双抗 ADC）。
• 负面信号： Instil Bio 终止其约 20 亿美元 IMM2510/IMM27M 授权（2025-11）；联合同类 Ph3 失败（LEAP-002、COSMIC-312、IMmotion151）说明双靶生物学不保证结果。
• 裁定： 73/100 → Watch（65–79）。轴可靠、交易活跃，但 PD-1×VEGF（ivonescimab）占据先发心智；PD-L1×VEGF 是快速跟随者，且已有一笔大型授权终止记录。

2. Asset Landscape · 资产格局（临床前/临床/已上市/已终止）

• 已上市： 双抗格式无；唯一获批参照是*联合*阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（2020，1L HCC）。已终止： IMM2510 经 Instil Bio 的美国路径（2025-11）。
• 名称核实：pumitamig = BNT327 = PM8002；palverafusp alfa = IMM2510 = AXN-2510。

3. Companies · 公司（原研/合作/授权）

• BioNTech SE — BNT327 全球权益方；主导 ROSETTA 研究；与 BMS 共同开发（[PR](https://www.biontech.com/int/en/home/mediaroom/news/press-releases/2025/06/biontech-and-bristol-myers-squibb-announce-global-strategic.html)）。
• BMS — 2025 年 6 月起 pumitamig 全球合作方，共同开发与共同商业化（[BMS](https://news.bms.com/news/corporate-financial/2026/Global-Data-for-BioNTech-and-Bristol-Myers-Squibbs-PD-L1xVEGF-A-Bispecific-Pumitamig-Shows-Encouraging-Efficacy-in-Patients-with-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-ROSETTA-Lung-02-Trial-2026-TW53rMYYjx/default.aspx)）。
• 普米斯 Biotheus（中国） — PM8002 原研；2024 年 11 月被 BioNTech 收购（首付 8 亿/最高 9.5 亿美元）（[Nasdaq](https://www.nasdaq.com/articles/biontech-acquire-biotheus-upfront-consideration-800m)）。
• 天广实 ImmuneOnco（HK 01541） — IMM2510；2024 年授权 Instil Bio（首付 3500 万美元，最高约 20 亿）；授权于 2025-11 终止、权益收回（[FierceBiotech](https://www.fiercebiotech.com/biotech/instils-stock-sinks-after-clearing-out-clinical-pipeline-handing-2-drugs-back-immuneonco)）。
• Instil Bio（美国） — 前受让方；2025 年 11 月退出管线（负面事件）。
• 华海/华奥泰（600521） — HB0025，两项 Ph3（[公告](http://m.epaper.zqrb.cn/html/2025-12/27/content_1208761.htm)）；复宏汉霖（02696） — HLX37（[Henlius](https://www.henlius.com/en/NewsDetails-6049-26.html)）；康宁杰瑞（09966） — JSKN027（[Alphamab](https://www.alphamabonc.com/en/html/news/2742.html)）。
• 邻近对照（PD-1×VEGF，非 GP-02）：康方/Summit（ivonescimab）；LaNova/默沙东（LM-299）。

4. Clinical & Deal Timeline · 临床与交易时间线

5. Risks & Failures · 风险与失败

• IMM2510 授权终止（该配对最大负面）： Instil Bio 于 2025-11-06 终止天广实授权——交易总额最高约 20 亿美元、已付 3500 万 + 500 万——清空管线并归还两药。报道原因：美国临床推进缓慢（非安全性信号），暴露小公司跨境执行风险（[FierceBiotech](https://www.fiercebiotech.com/biotech/instils-stock-sinks-after-clearing-out-clinical-pipeline-handing-2-drugs-back-immuneonco)）。
• 联合同类 Ph3 失败（检查点 × 抗血管生成）： LEAP-002（帕博 + 仑伐替尼，1L uHCC）未达共同主要 OS/PFS 终点（[ASCO Post](https://ascopost.com/issues/november-10-2022/lenvatinib-plus-pembrolizumab-in-hepatocellular-carcinoma-leap-002-fails-to-meet-co-primary-endpoints/)）；COSMIC-312（卡博 + 阿替，1L HCC）对比索拉非尼无 OS 获益（[OncLive](https://www.onclive.com/view/frontline-cabozantinib-atezolizumab-does-not-improve-os-over-sorafenib-in-advanced-hcc)）；IMmotion151（阿替 + 贝伐，1L RCC）最终无 OS 获益（[NSTL/JCO](https://jx.nstl.gov.cn/paper_detail.html?id=42fdad731d3b9405cd3e07083f6aefa8)）。启示：双靶化学可行（IMbrave150 阳性），但搭档选择、适应证、剂量与分层决定结果——双抗不能对这些失败模式免疫。
• 类毒性： 抗 VEGF AE（高血压、蛋白尿、出血/血栓、胃肠穿孔）叠加抗 PD-L1 irAE；双抗必须管理双臂叠加毒性，且不存在获批 PD-L1×VEGF 双抗安全性数据库。
• 先发劣势： PD-1×VEGF 领先者 ivonescimab（Summit）以全球先发跑 10+ 项注册性 Ph3；PD-L1×VEGF 需要差异化证据（如与已获批联合头对头）。
• 格式与监管： 该配对无双抗获批先例；PK、免疫原性、异二聚体生产与注册路径均未经验证；中国原研资产的全球化取决于跨境执行（Instil 案例）。
• 披露不完整： BNT327 关键研究 OS/PFS 与安全性细节（高血压/出血率）尚未公开；早期 ORR 信号不能外推至注册性结果。

6. Discovery Questions · 研发问题

• PD-L1×VEGF 双抗能否头对头胜过阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（或 ivonescimab 类 PD-1×VEGF）？尚无发表的头对头数据。
• 最优适应证矩阵——HCC/RCC（联合已验证）、NSCLC（大而拥挤）、TNBC/子宫内膜（差异化）、宫颈（PD-L1+ 富集）？
• 化疗/搭档选择与给药序贯（ROSETTA-Lung-02 采用 + 化疗）？
• 哪些设计变量——价数（1:1 vs 2:2）、Fc 效应功能、半衰期、VEGF-A 亚型选择性（121/165）——驱动疗效/安全性？
• PD-L1×VEGFR2 ADC（JSKN027）能否在 PD-L1 低表达/冷肿瘤中打开窗口？
• 双抗 vs 双药联合的真实 PK/组织分布/免疫原性差异（生物分析证据缺口）？

7. Why This Matters Now · 为什么是现在

轴已验证、交易密集、全球 Ph3 进行中——但 PD-L1×VEGF 双抗尚无获批，格式之争正在当下决定。BNT327 处于全球 Ph3（TNBC；NSCLC 对比帕博利珠单抗），中国资产（HB0025、IMM2510）推进至注册，即时产生对双抗表征、游离/总 PK 与 ADA/NAb 生物分析、以及对照品测试的需求。Instil 终止与联合同类失败提醒："格式"不等于"已验证的结果"——价值在差异化设计与头对头证据，而这正是双抗聚焦平台的价值所在。

8. Sources · 来源

• Atezolizumab + bevacizumab 1L HCC approval (IMbrave150): https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/othercancers/86797 (A)
• BioNTech acquires Biotheus: https://www.nasdaq.com/articles/biontech-acquire-biotheus-upfront-consideration-800m; https://www.biospace.com/deals/biontech-takes-aim-at-keytruda-with-potential-950m-biotheus-buy (A)
• BMS × BioNTech collaboration: https://www.biopharminternational.com/view/biontech-to-receive-up-to-11-1-billion-in-deal-with-bms-to-develop-immuno-oncology-agent; https://www.fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-inks-11b-biontech-deal-join-bispecific-gold-rush-leaping-ahead-merck-and (B; upfront figures vary by source — C)
• ROSETTA-Lung-02 interim: https://www.biontech.com/int/en/home/mediaroom/news/press-releases/2026/05/Global-Data-for-BioNTech-and-Bristol-Myers-Squibb-s-PD-L1xVEGF-A-Bispecific-Pumitamig-Shows-Encouraging-Efficacy-in-Patients-with-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-ROSETTA-Lung-02-Trial.html; https://www.clinicaltrialvanguard.com/news/pumitamig-shows-72-7-response-rate-in-phase-2-squamous-nsclc-trial/ (B)
• ROSETTA registrational trials: https://www.trialfetch.com/trial_match/view_trial/NCT07361510/; https://clinicaltrials.biontech.com/trials/BNT327-05 (A)
• PM8002 cervical/ovarian (ASCO 2024): https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5524 (B)
• IMM2510 mechanism: https://academic.oup.com/abt/article/9/1/86/8426273 (A, peer-reviewed)
• Instil Bio termination: https://www.fiercebiotech.com/biotech/instils-stock-sinks-after-clearing-out-clinical-pipeline-handing-2-drugs-back-immuneonco; https://cn.immuneonco.com/news/gsdynamics/570.html (B)
• HB0025 (ASCO 2025 + Ph3): https://www.huahaipharm.com/mtbd/1096.html; https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.5602; http://m.epaper.zqrb.cn/html/2025-12/27/content_1208761.htm; https://paper.cnstock.com/html/2026-03/19/content_2189693.htm (B/A)
• HLX37: https://www.henlius.com/en/NewsDetails-6049-26.html; https://www.henlius.com/en/NewsDetails-5690-26.html (A)
• JSKN027: https://www.alphamabonc.com/en/html/news/2742.html (A)
• LEAP-002: https://ascopost.com/issues/november-10-2022/lenvatinib-plus-pembrolizumab-in-hepatocellular-carcinoma-leap-002-fails-to-meet-co-primary-endpoints/ (A)
• COSMIC-312: https://www.onclive.com/view/frontline-cabozantinib-atezolizumab-does-not-improve-os-over-sorafenib-in-advanced-hcc (A)
• IMmotion151: https://jx.nstl.gov.cn/paper_detail.html?id=42fdad731d3b9405cd3e07083f6aefa8 (B)
• BNT327 preclinical (AACR 2025 #6061): https://aacrjournals.org/cancerres/article/85/8_Supplement_1/6061/758678/Abstract-6061-Dual-PD-L1-blockade-and-VEGF-A (A)
• IMM2510 ASCO 2026 poster: https://cn.immuneonco.com/science/strends/meeting/70.html (B)

本全景对应的研究工具需求： PD-L1/VEGF-A 双结合动力学（SPR/BLI）与同时结合夹心 ELISA；PD-1/VEGFR1-Fc/VEGFR2 竞争阻断实验；PD-1/PD-L1 NFAT-luc 报告基因与 T 细胞活化（MLR、IL-2/IFN-γ）；HUVEC 增殖、pVEGFR2 与成管实验；ADCC/CDC 与 FcRn 结合；SEC/HIC 异二聚体纯度与 DSF 稳定性；VEGF-A 亚型（121/165）结合面板；游离 vs 总双抗 PK 与 ADA/NAb（细胞基中和）生物分析；hPD-L1 敲入同源模型 + CD31/肿瘤浸润淋巴细胞 IHC 读出。