PD-1 × VEGF-A 靶标配对全景：正在发生什么，为什么重要

1. Executive Snapshot · 概览

PD-1 × VEGF-A 是双抗开发中商业势能最强的检查点 × 抗血管生成配对，也是争议最集中的配对。一个分子——[依沃西单抗 ivonescimab（AK112/SMT112；康方 → Summit）](https://www.akesobio.com/en/rd-and-science/products-center/ivonescimab/)，全球首个四价、Fc 静默双抗（[JITC](https://jitc.bmj.com/content/11/Suppl_1/A1316)）——主导了整个赛道：中国 NMPA 三项获批、美国 BLA 已受理（PDUFA 2026-11-14），并在头对头中赢得对帕博利珠单抗的 PFS 胜利（风险降低 49%，HARMONi-2）。交易引力极高——Summit–Akeso 总额最高 50 亿美元（2022）、BMS–BioNTech 就邻近的 pumitamig 给出约 110 亿美元（2025）。负面信号同样真实：HARMONi-2 的 OS（风险降低 22.3%）远逊于 PFS，HARMONi-3 中期 OS 未达，西方患者获益看起来更薄。直接竞争稀少（四个在册资产）且临床纵深几乎全在一家公司手里——一个证据脆弱的热门配对。

2. Asset Landscape · 资产格局

临床前

• CTX-10726（Compass，NASDAQ: CMPX）：自称"差异化"的 PD-1×VEGF-A 双抗；SITC 2025 数据声称 PD-1 阻断改善（[Compass PR](https://www.nasdaq.com/press-release/compass-therapeutics-presents-preclinical-data-ctx-10726-differentiated-pd-1-x-vegf)）。

临床

• CR-001（Crescent，NASDAQ: CBIO）：PD-1×VEGF-A 双抗，全球 I/II 期 ASCEND 研究；首例患者已给药；ASCO 2026 TiP（[marketscreener](https://in.marketscreener.com/news/crescent-biopharma-announces-trial-in-progress-presentation-for-ascend-study-of-cr-001-a-pd-1-x-veg-ce7f5adfd98cf62c)）。
• SIM0689（先声药业）：NMPA 临床试验批准 2026-06-12；尚未进入临床（[先声公告](https://www.cnfin.com/announ/detail/index.html?id=834631705597&code=02096&dannoun=hkdetail&announ=hk)）。

已上市

• 依沃西单抗（依达方®, AK112/SMT112） — NMPA 获批：2L EGFRm NSCLC + 化疗（2024-05，HARMONi-A）（[Summit PR](https://smmttx.com/news/press-releases/news-details/2024/Ivonescimab-in-Combination-with-Chemotherapy-Approved-in-China-by-NMPA-for-2L-EGFRm-NSCLC-based-on-HARMONi-A-Clinical-Trial-Positive-Trend-Observed-in-Overall-Survival-towards-Ivonescimab-Plus-Chemotherapy-05-31-2024-12-00-AM/)）；1L PD-L1+ NSCLC（2025-04-28，HARMONi-2）（[OncLive](https://www.onclive.com/view/ivonescimab-wins-nmpa-approval-in-china-for-first-line-pd-l1-advanced-nsclc)）；1L 鳞状 NSCLC + 化疗（2026-08-12，HARMONi-6）（[Morningstar/PR](https://www.morningstar.com/news/business-wire/20260812443578/ivonescimab-in-combination-with-chemotherapy-approved-in-china-by-nmpa-for-first-line-treatment-of-patients-with-squamous-non-small-cell-lung-cancer)）。美国 BLA 已受理 2026-01-29（EGFRm 后线），PDUFA 2026-11-14（[Summit PR](https://content-archive.fast-edgar.com/20260129/AKZZC22CZ22SU2Z2222S22ZZHN3TZZGS7582/a2026_prx0129xfdablaacce.htm)）。

已终止

• 未发现 PD-1×VEGF-A 直接终止案例——可能是数据缺口。邻近警示：bintrafusp alfa（PD-L1×TGF-β）肺癌 III 期失败（[pharmaphorum](https://pharmaphorum.com/news/gsk-merck-cos-hopeful-bintrafusp-alfa-fails-in-key-lung-cancer-trial)）；ImmuneOnco 于 2026-01 在 Axion Bio 终止后收回 IMM2510（PD-L1×VEGF）权益（交易总额超 20 亿美元）（[ImmuneOnco PR](https://cn.immuneonco.com/news/gsdynamics/594.html)）。

3. Companies · 公司

• 原研： 康方生物（HKEX: 09926）——ivonescimab 原研，中国权益。
• 授权方： Summit（NASDAQ: SMMT）——经 2022-12 授权获得美/加/欧/日权益，总额最高 50 亿美元（[Akeso PR](https://akesobio.com/en/media/akeso-news/20221206/)）；实质上是单一资产公司。
• 跟随者： Compass（CTX-10726）、Crescent（CR-001）、先声（SIM0689）。
• 邻近 PD-L1×VEGF： Biotheus → BioNTech（首付 8 亿美元收购，2024-11）→ BMS 全球共同开发 pumitamig（2025-06，约 100 亿欧元/约 110 亿美元）（[Nasdaq](https://www.nasdaq.com/articles/biontech-acquire-biotheus-upfront-consideration-800m)、[European Biotechnology](https://european-biotechnology.com/latest-news/super-deal-for-biontech-bms-licenses-potential-blockbuster-for-e10bn/)）。
• 大药企态度： BMS 经 pumitamig 入场；约 150 亿美元阿斯利康对 Summit/ivonescimab 的兴趣（2026 年 6 月）是未经证实的传闻，并非事实（[pharmaphorum](https://pharmaphorum.com/news/summit-climbs-rumour-15bn-astrazeneca-interest)）；默沙东公开质疑双抗能否胜过 PD-1 单抗 + 抗 VEGF 单抗联合（[biopharmadive](https://www.biopharmadive.com/news/pharma-merck-summit-vegf-pd1-drug-research-cancer/822035/)）。

4. Clinical & Deal Timeline · 临床与交易时间线

5. Risks & Failures · 风险与失败

• OS/PFS 脱节： HARMONi-2 OS（风险降低 22.3%，HR≈0.777）远逊于 49% 的 PFS 信号；AACR 2025 读出时 Summit 股价暴跌（[FiercePharma](https://www.fiercepharma.com/pharma/summit-stock-crashes-akeso-shares-bispecifics-first-overall-survival-data-keytruda-head-head)）。
• HARMONi-3 中期 OS 未达（2025-10）： 全球 III 期未过中期 OS 门槛；Summit 改为组织学分层分析并取消 5 亿美元增发（[Biospace](https://www.biospace.com/drug-development/summits-bispecific-misses-survival-endpoint-in-global-phase-iii-trial-but-analysts-remain-optimistic)）。
• 西方患者信号更弱： Summit 10-Q 披露，含全部西方患者的更长随访 PFS 显示获益下降——这是"中国 vs 西方"注册风险的核心（[Summit 10-Q](https://www.publicnow.com/view/14DA238BDACD2F37EB4EE19A2AD34E31281D1135)）。
• HARMONi-6 收窄（未经独立证实）： 第三次获批时，行业媒体报道生存获益随随访延长而减弱——为报道，未经独立证实（[thebiointel](https://www.thebiointel.com/article/summit-and-akeso-win-third-china-approval-for-ivonescimab-as-harmoni-6-survival-signal-weakens)）。
• FDA 风险： 审评依赖单一国家数据，且人群为 EGFRm 后线（[intelligencia](https://www.intelligencia.ai/pd1-vegf-bispecifics-fda-risk-analysis/)）。
• 论点之争： 单分子共接合是否胜过 PD-1 单抗 + 抗 VEGF 单抗联合给药？（[biopharmadive](https://www.biopharmadive.com/news/pharma-merck-summit-vegf-pd1-drug-research-cancer/822035/)）
• 类效应安全性（未经独立证实）： 抗 VEGF 毒性（出血、高血压、蛋白尿）叠加 PD-1 irAE；详细表格未公开。
• 集中度风险： 一个资产承载整个直接配对论点；三个跟随者仍处临床前/早期。

6. Discovery Questions · 研发问题

• 共接合 vs 联合： 单分子双结合加 TME 富集，是否胜过 PD-1 单抗 + 抗 VEGF 单抗联合给药——什么证据（富集影像、配对受体结合）能证明？
• 格式/设计空间： 四价 Fc 静默架构是否必要，还是二价/保留效应功能的设计会移动效-毒窗口？
• 表位与亚型覆盖： 每个 PD-1 臂对 PD-L1 与 PD-L2 的阻断比例；覆盖哪些 VEGF-A 亚型（165/121）、对 VEGFR1/R2 的选择性——这些如何调节疗效与出血风险？
• OS 与 PFS 失配： 为什么各研究 PFS 强而 OS 弱/延迟——交叉、随访时间，还是生物学（晚期疾病中血管生成抑制受限）？
• 中国 vs 西方： 应答差距由什么驱动（遗传、HBV/HCC 背景、TME、SOC 差异）——这是全球注册的最大不确定性？
• 生物标志物： PD-L1 TPS（HARMONi-7 入组 TPS≥50%）、血管生成特征或 ctDNA 动力学能否预测获益？
• 耐药与序贯： VEGF 非依赖血管生成、替代检查点（LAG-3/TIGIT）、EGFR-TKI 序贯——后续组合如何在此之上构建？
• 跟随者差异化： CTX-10726 与 CR-001 如何对主导者卡位——表位、效应功能、组织特异性还是适应证？

7. Why This Matters Now · 为什么是现在

过去 12 个月的变化： 该配对从"有希望的中国数据"进入全球注册关键期——第三次 NMPA 获批（2026-08-12）、FDA BLA 带 2026 年 11 月 PDUFA、HARMONi-6 取得统计学显著的 OS 胜利并发表于 The Lancet、邻近类别约 110 亿美元验证（BMS–BioNTech）。与此同时，HARMONi-3 中期 OS 未达、HARMONi-2 OS 令人失望、西方患者 PFS 更弱、以及 HARMONi-6 获益收窄的 Grade C 报道，揭示了这对配对的核心脆弱性：PFS 在赢，OS 证据仍不一致。

为什么重要： 这对配对是检验"双抗检查点 × 抗血管生成"论点——一个分子、两种机制、TME 协同——能否站上注册级别的活体实验。2026 年 11 月的 PDUFA 对整个领域是二元的：获批即验证共接合经济学，并把资本拉向跟随者（CTX-10726、CR-001、SIM0689）；错过或窄标签则强化"联合两个单抗就够了"的论点，压低邻近 PD-L1×VEGF 估值。直接竞争稀少意味着未来 12–24 个月将决定：ivonescimab 是一家公司的独家特许，还是一个争夺中的品类。

8. Sources · 来源

• [JITC: ivonescimab MOA abstract](https://jitc.bmj.com/content/11/Suppl_1/A1316)
• [Akeso PR: Summit–Akeso license (2022-12)](https://akesobio.com/en/media/akeso-news/20221206/)
• [Summit PR: NMPA approval #1 / HARMONi-A (2024-05)](https://smmttx.com/news/press-releases/news-details/2024/Ivonescimab-in-Combination-with-Chemotherapy-Approved-in-China-by-NMPA-for-2L-EGFRm-NSCLC-based-on-HARMONi-A-Clinical-Trial-Positive-Trend-Observed-in-Overall-Survival-towards-Ivonescimab-Plus-Chemotherapy-05-31-2024-12-00-AM/)
• [JAMA: HARMONi-A publication (2024-06)](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38820549/)
• [Nasdaq PR: HARMONi-2 PFS (2024-09)](https://www.nasdaq.com/press-release/ivonescimab-monotherapy-reduced-risk-disease-progression-or-death-49-compared)
• [FiercePharma: HARMONi-2 OS / stock crash (2025-04)](https://www.fiercepharma.com/pharma/summit-stock-crashes-akeso-shares-bispecifics-first-overall-survival-data-keytruda-head-head)
• [OncLive: NMPA approval #2 (2025-04-28)](https://www.onclive.com/view/ivonescimab-wins-nmpa-approval-in-china-for-first-line-pd-l1-advanced-nsclc)
• [Biospace: HARMONi-3 interim OS miss (2025-10)](https://www.biospace.com/drug-development/summits-bispecific-misses-survival-endpoint-in-global-phase-iii-trial-but-analysts-remain-optimistic)
• [Summit 10-Q: Western-patient PFS analysis](https://www.publicnow.com/view/14DA238BDACD2F37EB4EE19A2AD34E31281D1135)
• [Summit PR: FDA BLA acceptance (2026-01-29)](https://content-archive.fast-edgar.com/20260129/AKZZC22CZ22SU2Z2222S22ZZHN3TZZGS7582/a2026_prx0129xfdablaacce.htm)
• [Summit release / ASCO 2026: HARMONi-6 OS](https://www.tradeshownews.com/news/home/20260531161413/en/Ivonescimab-with-Chemotherapy-Demonstrated-a-Statistically-Significant-Overall-Survival-Benefit-Compared-to-Tislelizumab-Plus-Chemotherapy-in-1L-Treatment-of-Patients-with-Squamous-NSCLC-in-the-HARMONi-6-Study-Conducted-by-Akeso-in-China)
• [The Lancet: HARMONi-6](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673626009669)
• [Morningstar/PR: NMPA approval #3 (2026-08-12)](https://www.morningstar.com/news/business-wire/20260812443578/ivonescimab-in-combination-with-chemotherapy-approved-in-china-by-nmpa-for-first-line-treatment-of-patients-with-squamous-non-small-cell-lung-cancer)
• [thebiointel: HARMONi-6 survival signal weakens (reported, not independently verified)](https://www.thebiointel.com/article/summit-and-akeso-win-third-china-approval-for-ivonescimab-as-harmoni-6-survival-signal-weakens)
• [Nasdaq: BioNTech–Biotheus acquisition (2024-11)](https://www.nasdaq.com/articles/biontech-acquire-biotheus-upfront-consideration-800m)
• [European Biotechnology: BMS–BioNTech pumitamig deal (2025-06)](https://european-biotechnology.com/latest-news/super-deal-for-biontech-bms-licenses-potential-blockbuster-for-e10bn/)
• [ImmuneOnco PR: IMM2510 rights returned (2026-01)](https://cn.immuneonco.com/news/gsdynamics/594.html)
• [pharmaphorum: bintrafusp alfa phase III failure](https://pharmaphorum.com/news/gsk-merck-cos-hopeful-bintrafusp-alfa-fails-in-key-lung-cancer-trial)
• [biopharmadive: are pharmas chasing the wrong target?](https://www.biopharmadive.com/news/pharma-merck-summit-vegf-pd1-drug-research-cancer/822035/)
• [intelligencia: FDA risk analysis](https://www.intelligencia.ai/pd1-vegf-bispecifics-fda-risk-analysis/)
• [Compass PR: CTX-10726 preclinical data](https://www.nasdaq.com/press-release/compass-therapeutics-presents-preclinical-data-ctx-10726-differentiated-pd-1-x-vegf)
• [marketscreener: Crescent CR-001 ASCEND TiP](https://in.marketscreener.com/news/crescent-biopharma-announces-trial-in-progress-presentation-for-ascend-study-of-cr-001-a-pd-1-x-veg-ce7f5adfd98cf62c)
• [Simcere announcement: SIM0689 IND (2026-06-12)](https://www.cnfin.com/announ/detail/index.html?id=834631705597&code=02096&dannoun=hkdetail&announ=hk)
• [pharmaphorum: AZ interest rumor — unverified (unverified rumor)](https://pharmaphorum.com/news/summit-climbs-rumour-15bn-astrazeneca-interest)

本全景对应的研究工具需求： 人/食蟹猴/小鼠 PD-1 ECD（His/Fc/Avi-biotin）与 VEGF-A165/121 蛋白组合；通路对照（PD-L1 ECD、PD-L2、VEGFR1-Fc/VEGFR2-Fc）；证明单分子共接合的序贯双结合 BLI/SPR 试剂；对帕博利珠单抗/纳武利尤单抗/贝伐珠单抗及 ivonescimab 类阳性对照的竞争与表位分型试剂盒；功能面板（PD-1/PD-L1 报告基因、T 细胞再激活、HUVEC 增殖/成管、双靶共培养）——正是双抗发现团队进入或对标该配对所需的完整工具包。